深度學習怎么着應用在新藥開發,醣质粗纤维素

2019-07-13 08:28栏目:奥门新萄京娱乐场
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70 年代末期,美國市面上,開始風行各種蘆薈製品。大家都知道,蘆薈就是那種阿嬷說的,放一罐在架子上,燒燙傷可以用的東西。這是世界上最著 名的治傷膏。蘆薈有很多宣稱的療效與功能。當時,有一群投資人出資委託一位藥理及毒理學博士,也就是比爾麥克安納利博士〔Dr. Bill McAnalley〕替他們找出蘆薈的治療功效是什麼?為什麼這麼管用。

不受限於科系,從高中點滴為未來鋪路Q:您以前讀物理,怎麼會跨領域至藥物設計?

這時又出現了一位德國籍的岡梭布洛伯醫生〔Dr. Gunther Blobel〕,當時,他在美國做研究。布洛伯醫生的專長是研究人類 細胞。

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Dr. Reg McDaniel

我發現其實現在學生們學習速度非常快,一旦他決定想進到這個領域,便會盡其所能去學,只是目前國內還沒有適當的藥物設計課程,提供完整的訓練。 因此,2018 年 3 月我們在中研院舉辦了「計算藥物設計方法與應用的前沿進展」工作坊,除了回顧藥物設計的重要文獻,介紹藥物設計的程式工具,也選了一些藥物分子與其作用的蛋白質分子讓學生們上機演練,了解其中的計算細節、眉眉角角。 如果對這領域有興趣,千萬不要認為看起來很難,想等到研究所再來了解。其實越早學習、並習慣接觸跨領域的學科,絕對是事半功倍。

Dr. Bill McAnalley

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不僅如此,科學家同時也發現,有很多東西在干擾我們身體製造這些醣質的能 力,而那些東西主要就是毒素。毒素無所不在,而且會累積,不會消失。今天一 點、明天一點、後天再一點,很快就累積起來了。生活中的毒素主要來自於藥物。 所有的藥物都是毒素,都有副作用。因為所有藥物都會先用在實驗室的動物身上,例如先要在老鼠身上不斷的注射,並提高劑量,直到二分之一的老鼠死亡為止。此劑量以下,就是人體使用的合法安全劑量。當你把化學藥品吃到身體裡,就像是把吹風機丟進水槽中一樣,雖然插頭還插著,但還是會導致系統短路。除了藥物之外,日常飲用水中的污染物,食物中殘留的農藥、重金屬、抗生素、荷 爾蒙、食品添加物等。甚至包括從鼻孔吸進去的,以及從皮膚滲透進來的化學物 質,也都是身體中毒素的來源。綜上所述,所以我們身體製造這些醣質的能力, 正逐漸在衰退中。這也就是為什麼近年來,像癌症、心臟病、中風、糖尿病、氣喘、關節炎等疾病患者的人數逐年增加,罹患者的年齡層逐漸下降。還有就是,免疫系統疾病的種類也愈來愈多的原因所在。

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再回到達拉斯的兩位科學家身上,他們分析細胞周圍的地址及郵遞區號,把這小東西放在顯微鏡下,他們發現這些串聯在細胞表面蛋白質上的分子是醣類,共有 8 種。其中之一是甘露糖,也就是 1981 年在蘆薈裡發現的東西。後來他們又 發現了半乳糖和葡萄糖。

每種藥物,都是得來不易的基礎研究與後續研發成果。有些要十年、有些要等二十年、有些直到現在還在等。圖片來源/iStock

我們再接下來看,前面提到的兩位科學家,了解到甘露糖的功效,並在全球愛滋防疫研討會上發表,雖未得到多數與會者的共鳴,但是全球最大的疫苗業者 Solvay 卻主動要求與之合作,並把蘆薈的特殊分子,也就是甘露糖作為預防禽流感的佐劑,結果發現效果驚人。所以他們打算呈報食品藥物管理局,取得許可進入醫藥界。但是按照食品藥物管理局的規定,藥物的上市是必須經過 LD50 毒性測試的,他們測試結果,發現它是一個完全無毒的產品。也就是說,把這些 醣質營養素給新生兒食用,也不會有任何傷害。如果孕婦體內不缺這些醣質營養素的話,吃母乳的新生兒,實際上已經把它們吃下去了。因為這些醣質,有 5 種存在於健康的母乳中,嬰兒會生產另外 3 種。這會促使新生兒的免疫系統能夠運作正常。我們都知道,不喝母乳的嬰兒,他們得到糖尿病或其他慢性病的機率較高。所以,這對嬰兒來說,非常重要,一定要設法給他們補足。

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我們都知道,80 年代開始,用在生命科學研究上的儀器設備不斷更新。 如果以掃描式電子顯微鏡來看細胞,細胞看起來像是一個圓形糖,從小孩嘴裡掉下來,在地毯上滾了幾天,你在茶几底下找到,拿起來,糖已經變得黏答答、軟趴趴,上面黏著頭髮什麼的,看起來就像是一個起毛的棉球。布洛伯醫生發現, 棉球上的毛,就是細胞膜上的蛋白質以及連在蛋白質上面的細胞地址及郵遞區號。小小的蛋白質圍繞在人體細胞的周圍,每一個細胞都有。透過細胞的地址及郵遞區號,細胞與細胞之間或細胞與外界之間,才能正確的互傳信息。例如:怎麼分辨入侵的外來物?怎麼分辨好壞細胞?免疫系統是不是該出動去殺死壞細胞?或者是不是有好細胞受傷了,需要修補?而只有在細胞的地址及郵遞區號結構完整的情況下,人體的功能才能發揮,免疫系統才能正常運作,這就是人體的自癒力。例如,你接受手術以後,醫生要你回家休養,給你的身體一段時間,,讓傷口癒合。又假設,一不小心,東西砸到你的腳趾頭上,弄破趾甲,兩、三個 禮拜後,無意間發現,它自己已經好了。我們知道人體會自我癒合,科學家們也早就知道,只是不知道人體是怎麼辦到的。

于利希研究院的超級電腦中心。圖片來源/林榮信提供

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2000 年博士畢業後,我在美國加州大學聖地牙哥分校的霍華休斯醫學研究所工作,2001 年初,有天指導教授 J. Andrew McCammon 發了一封郵件到實驗室群組,問:「我有個新的藥物計算方法的初步構想,有沒有人想開發這個方法?」之前我就希望我的研究成果能有較大的產業價值,因此很快就回應,而我也成為這個方法開發的小組領導人。 當時的藥物計算程式,剛得到一個很大的進展,但仍只考慮蛋白質等生物分子為一個靜態的結構。我們在那時首度將「藥物設計」的計算與「分子動力學」結合,這剛好是我德國博士班時的專業,我又剛好具備許多寫程式及平行計算的經驗,就將所需要的不同計算工具整合在一起。

Dr. Gunther Blobel

  1. 解出其分子結構 → 3. 依此分子結構來設計合成藥物化合物。雖然這過程幾行字就打完,但不僅需要生物醫學、藥理學、生物化學、藥物化學等跨領域團隊投入研究,也耗費超乎想像的金錢與時間。 一種藥物,從實驗室研發、臨床試驗、爾後上市的時程十分漫長,政府與科學家們皆在思考如何加速此流程,減少研發資源的錯置,並協助更多民眾緩於苦痛。

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我想要研究藥物設計,不是某天靈機一動決定的,而是做研究的路上漸漸地朝這方向發展。 一開始,也就是讀台大物理系時,某次導生聚會中,那時的導師陳永芳教授對我們說:「21 世紀的物理,應該是生物物理(Biophysics) 」,那次以後我心中就一直有個想法,覺得日後研究「生物物理」會是個不錯的方向。 後來,大三時開始發現統計力學(Statistical mechanics) 是很有意思的領域,因為這門學問關注如何理解所謂的複雜系統。很多物理是關注比較單一的系統,例如原子鑽進去有夸克;但有另一個物理研究方向,是去看如何處理很大、很複雜的問題。現在我研究藥物設計,也是關注體內的生物分子和藥物分子之間,整個系統如何產生複雜的反應。 時間點再往前一點回顧,我在建中時很幸運地得以參加第一屆的「北區高中理化學習成就優異學生輔導實驗計畫」,每兩個禮拜的週末,要從台北坐車去清華大學受訓一整天。當時由清華大學物理系、化學系的各六位老師(包含:李怡嚴、陳信雄、王建民、古煥球、劉遠中、張昭鼎、儲三陽等教授),教我們很多不是高中課本裡的知識。比較早接觸這些大學才能學到的物理和化學,我們就能提早思考將來有興趣的是什麼,因為那時候高中還沒分系,沒有框架綁住自己,這算是蠻難得的人生經驗。

現在我們再 將上述理論作進一步的闡述及引申:有結構完整的健康細胞,才會有健康的組織,健康組織構成健康器官,健康器官帶來健康的系統及人體。如果你的身體在細胞層級就能保持健康,並能發揮功能的話,你自然就不會有健康問題。除非是 被大卡車輾過去,那是意外受重傷,不在討論範圍內。我相信需要神力,才會有重傷時出現的奇蹟。人類免疫系統的疾病是沒有奇蹟的,而實際上,人類的免疫系統正面臨着空前的、全面的大災難。

林榮信團隊建立的「藥物標靶預測平台」 idTarget ,只要上傳藥物分子結構圖,便能預測蛋白質資料庫 (Protein Data Bank) 其中可能結合的標靶蛋白質分子。資料來源/idTarget

1996 年8 種單醣全部找到。這 8 種接在蛋白質分子上的單醣,就是細 胞的地址及郵遞區號。所以,人體全身上下的 60 兆個細胞都需要它們。我們把 它們稱做 8 種必須單醣。也就是所謂的『醣質營養素』。但是他們發現,8 種 裡面,目前只有 2 種〔葡萄糖和半乳糖〕,存在文明世界的飲食中。其他 6 種 〔甘露糖、岩藻糖、木糖、N-乙醯葡萄糖氨、N-乙醯半乳糖氨、N-乙醯神經氨 酸〕,在我們日常三餐的飲食當中,已經找不到了。造成這種結果的原因,是因為商業化的大量耕作,使土壤變貧瘠了,再加上農作物的提前採收以及加工處理 的關係。

本著作由研之有物製作,原文為《高效能計算藥物設計:更精準的新藥開發》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

1999 Dr. Gunther Blobel 得到了諾貝爾生理及醫學獎

中研院應用科學研究中心、生物醫學科學研究所合聘的林榮信研究員,同時也是台大醫學院藥學系與長庚大學工學院的合聘教授,與團隊以分子動力學、統計物理、結構生物等學問為法,藉由電腦的高速運算能力,模擬藥物分子如何與體內的標靶分子作用。此舉不但能縮減藥物研發的時間及成本,也有助了解藥物在人體中的生化反應,降低藥害風險。

這項研究工作進行時,引起一位瑞格麥克丹尼爾醫生〔Dr. Reg McDaniel〕 想進一步投入藥理研究的興趣。麥克丹尼爾醫生,當時在德州達拉斯的派克蘭 〔Parkland〕醫院擔任病理科主任,是美國西南部最高薪的醫生。當這東西到 了他的手裡,要開始做實驗時,他的第一個反應是:要用它來檢測什麼?1980 年代,愛滋病在美國是個大問題,於是他就找了一大群愛滋病患,把製做成液體的甘露糖在他們身上做實驗。三個月後,七成病患已經沒有愛滋病的跡象了。後來又有三組醫生做了同樣的實驗,並且也得到了相同的結果。而下 一步是做可預測性實驗。在這項實驗中,每個病人的可預測性是 96%。這在科學界是非常驚人的,竟有科學實驗的個別結果,有如此高的可預測性!

以往主要是透過生物化學實驗、或生物物理實驗來了解此交互作用,但是這些實驗方式,並不能提供「藥物分子」與其作用的「標靶生物分子」之間作用的動態關係,而且大部分的實驗方法,無法提供原子尺度的資訊,因此對藥物設計的直接用處有限。要知道,許多藥物分子只要差了一個原子,其藥效就有可能截然不同。此外,這些藥物開發需要的實驗所費不貲,一個錯誤的決策,便會導致研究進度的推遲與研究資源的耗損。 有鑑於此,林榮信團隊的著眼點為:如果能夠在藥物研發初期,先利用電腦模擬藥物開發所選定的「標靶分子」,來快速篩選出有機會的「候選藥物分子」,高精度計算兩者相遇後會如何作用與運動,就能很大程度地協助實驗團隊少走冤枉路,減少藥物開發失敗耗損的人力、物力與光陰。 要達到這個目標,不僅有賴電腦逐年進步的高速運算能力,以及計算物理、化學界對計算方法的精進,也有賴科學家對於生物分子結構的了解。

1999 年 10 月,布洛伯醫生因為這項發現,得到了諾貝爾生理及醫學獎。所以 這個在科學界已經是經過驗證的,只是大多數的人還不知道而已。

當藥物設計碰上電腦運算──節省成本又降低風險

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無所畏懼擁抱跨領域新知,藥物設計一點也不難

談到『醣質營養素』、『醣類科學』、『醣類營養學』,就要從 1970 年代開 始說起。

原标题:藥物設計開外掛!深度學習如何應用在新藥開發?

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style="font-size: 16px;">藥物設計不能只停留在「結構」層次,也需把蛋白質的「動態」考慮進去。

此外,他們並探討這些醣分子,與其他藥物之間是否會產生交互作用。如果你是使用胰島素的糖尿病患者,或者你在吃調整血壓,或呼吸治療的藥物,或是在服用類固醇。不管是醫生開的,還是在藥房買的,這種營養補充品和任何藥物之間,實驗結果顯示,都沒有交互作用。所以當時,食品藥物管理局就把這個當作是食品,不是藥物。所以,那時候食品藥物管理局通知這家生技公司說,他們在行銷這個產品時,不可以宣稱它的療效。你知道每一種藥不管是治療糖尿病的、癌症的,還是治療肌纖維問題的、紅斑性狼瘡的,如果沒有花上 300 萬美元,歷經十年的實驗,是無法上市的。但這醣質營養素則是可以治病,卻又無毒的食物。在美國治病,你必須取得醫師處方,由食品藥物管理局發照的藥師給藥。你不能用食物來治病。所以基本上這產品叫做營養補充品,所以不能跟人說,它能夠治療疾病

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